出品
虎嗅医疗组
作者
陈广晶
编辑
陈伊凡
头图
视觉中国
生存还是死亡，有时候可能没有太多选项。
对中国创新药企来说，更是如此——明知出海九死一生，但不出海必死。
年12月初，FDA正式拒绝国产PD-1信迪利单抗上市申请之后，合作多年的跨国药企礼来和中国创新药企业信达生物，分别退回和收回了这款药的海外授权，至此该药第一轮出海尝试正式宣告失败。
数以万计的医药人见证了整个过程，其中有相当比例是来自相隔8小时时差的中国。此后，围绕信达的案例在中国展开了多轮线上线下的讨论，信迪利单抗也成了中国创新药出海历史上第一个被钉在墙上的“蝴蝶”。
而10个月前，这场失败已有苗头。在肿瘤药物专家委员会议(ODAC）上，研究者代表和礼来的企业代表向5名FDA（美国食品药品监督管理局）官员和15名专家介绍了一款中国产的肿瘤免疫“神药”PD-1——信迪利单抗。
除了常规的研发数据，他们强调了这款产品在价格上的优势，同时着重提出，这款药物是以单一“国外数据”为主的情况下在美国寻求获批。
这种强调多少带有点挑衅意味，因为此前FDA极少批准以国外临床数据为主的药。这遭到FDA官员怒斥不专业、“事先没有沟通”，连年以前中国临床数据造假问题严重的老账，也被翻了出来。最后这场长达5小时的讨论，以专家组14:1的投票结果并要求企业补充数据告终。
信达生物和礼来首次牵手还是在七年前。
早在年3月，信达生物和礼来首次合作，共同开发和商业化的产品里就有信迪利单抗。里程碑和首付款总额达到15亿美元。这在当时的中国医药圈还引起过轰动。信达生物更是将这场合作比作“中国穷小子牵手美国‘白富美’”。
年，中国已有多个同类产品申报了专利，信迪利单抗并不是进展最快的。君实生物、恒瑞医药都走在他前面。但他却是较早获批上市的产品。
礼来的加盟似乎确实起到了催化的作用。仅用27个月，信迪利单抗就完成了从拿临床试验批文到上市的过程。年底，信迪利单抗获批上市，成了第二个国产PD-1。
年，信迪利单抗的非小细胞肺癌临床数据公布，根据其在中国开展的1期临床数据显示，联合安罗替尼一线治疗非小细胞肺癌，对疾病的客观缓解率72.7%，疾病控制率达到了%。这样的数据，初步显示了这款药的潜力。
年，礼来与信达生物着重围绕信迪利单抗开展合作，以8.25亿美元的里程碑款，获得了该药的海外授权。但是在与FDA开过两次会以后，礼来并没有在美国开展临床研究。这也导致了最后在FDA获批上折戟的后果——只有以中国临床试验为基础的数据。
来自年2月10日ODAC线上会
只是，当时谁也没想到，信达受挫只是开始。信达生物之后，今年中国创新药已经在出海领域遭遇了至少5次挫折——万春医药、和黄医药相继传来了不好的消息消息，百济神州、君实生物、天境生物的产品亦是通关之路阻碍重重。
美国是全球第一大市场，到年总规模达到亿美元。严格的知识产权保护、自主定价权和强大的医保支付体系，使这个大市场几乎成了全球新药研发的发动机。全球的创新药都要经过FDA批准，才能打开全球市场大门，实现创新药高投入、高回报的闭环。登陆美国医药市场热土，几乎是全球有野心的创新药企必经之路。
换句话说，在逻辑上，中国的创新药企要想实现高利润，就需要进入全球市场，而进入全球市场的唯一渠道，就是去适应美国的游戏规则。
根据新浪医药统计，到年，美欧日首先获批的个药品中，个美国最先批准的。年到年间，有94个药品是美国独享，欧盟、日本、中国都没有批准。
中国自从年药品审评审批制度改革、加入ICH（人用药品注册技术要求国际协调会），不仅加快了新药上市的速度，也将中国医药市场接入了全球轨道，中国的临床试验水平与国际水平差距逐渐缩小，其实理论上说，美国也会承认来自中国的临床试验数据。
目前微芯生物的西达本胺、百济神州的泽布替尼、南京传奇生物的CAR-T等，都借助药品审评审批制度改革带来的红利成功杀入了海外市场。
但这毕竟是少数，必须让更多创新药出海才能打响中国药的品牌。license-out，即通过独家授权、许可卖出在研药品等方式与跨国药企合作，实现“借船出海”。这也被视为是创新药出海的最佳方式。
“我认为寻求与国外大药企的合作，是中国创新药出海必由之路。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士向虎嗅表示，国外大药企比中国企业经验更丰富，有很多成功的案例。“假如没有选择跟强生合作，传奇生物的CAR-T出海，可能也不会这么顺利。”
但即便如此，这条相对稳妥的路上，也是暗礁丛生，有很多“坑”。
中国新药“license-out”有哪些“坑”？已有的失败经验中，哪些可引以为戒？接下来的出海之路应该怎么走？
数据“坑”：临床数据来源单一
信达生物被FDA拒绝的原因，主要是单一数据来源问题。
不过事实却没有那么简单，这里既有美国药品审批标准的调整、有美国政府对药价居高不下的苦恼，也有PD-1研发过剩所造成的审批门槛水涨船高。
对于新药上市，FDA有一套严格规范的规则，一款药品需要经过临床前、临床1期、2期、3期试验才能进入新药注册申请环节。在整个实施的过程中，从试验设计开始，还需要与FDA保持充分的沟通。
随着精准医疗的精进，人们也越来越清楚，一款药品并不是对所有人都有效，针对具有哪些特点的人使用效果会更好也是FDA越来越